多囊卵巢综合症试管患者的促排卵方案的选择

【摘要】 多囊卵巢综合征（PCOS）患者最常表现闭经或月经稀发，无排卵和不孕。生育年龄有生育要求的治疗以促排卵、调节代谢为主。PCOS促排卵的结局易造成多卵泡发育，卵巢过度刺激

综合征（OHSS）、多胎妊娠的发生率较高，或者对促排卵药物不反应或卵泡期过长，提早黄素化等。目前应用于临床的促排卵药物及促排卵方案较多。本文将针对目前PCOS的促排方案加以综述和比较。

多囊卵巢综合征（ploycystic ovary syndrome,PCOS）是1935年由Leventhal及Stein首次提出。其主要内分泌特征为高雄激素血症、高胰岛素血症、黄体生成素（LH）水平升高、LH 与卵泡刺激素（FSH）比值升高。

患者常表现闭经或月经稀发，无排卵和不孕。生育年龄有生育要求的治疗以促排卵为主。促排卵的理想目的是尽可能的达到符合生理的排卵，获得单卵泡发育和排卵，避免卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimu-lation syndrome,OHSS）、多胎妊娠的发生。

1、 各种促排卵方案及效果

1.1 氯米芬

PCOS患者促排卵首选氯米芬，氯米芬具有弱抗雌激素及雌激素作用。1961年 Green bloatt首先报道用于治疗PCOS,其作用机制是竞争性结合下丘脑的雌激素受体，解除内源性强活性雌激素对下丘脑垂体的负反馈抑制作用，增加下丘脑促性腺激素释放激素的脉冲释放，使 LH 和 FSH分泌增加，促进卵泡发育，成熟排卵。氯米芬是有效的促排卵药物，排卵率可达80%~90%，妊娠率达40%~50%。研究发现在月经第 (2、3、4、5) 天应用氯米芬排卵率、妊娠率没有差异。治疗应采用最小有效剂量50~200mg/d，一般不超过 6 个有排卵周期。怀疑氯米芬抵抗患者使用氯米芬可增至8 天，或加用地塞米松、二甲双胍改善氯米芬反应。

1. 2 促性腺激素 一部分患者对氯米芬不能产生反应或有卵泡发育仍不能获得妊娠。可采用促性腺激素促排卵。常用方案如下：

1.2.1 传统的递增方案（Conventional setp up dose regi-men） 是70 年代PCOS 患者的经典促排卵方案。人类绝经期促性腺激素（HMG）!)150U/d,每3~5 天增加1/2剂量直至卵巢 有反应。 但是OHSS发生率高(1.1%~14%)。

1.2.2 低剂量递增方案（Low dose step up protoclo)根据1996年Brown等引进FSH阈值概念而设计此方案。PCOS患者因高水平睾酮的影响，卵泡发育停滞，抑制素分泌增加，长期处于低FSH水平。考虑到单卵泡发育所需FSH阈值的个体间差异，逐步增加FSH 水平，推荐每3~5天增加原剂量的10%~30%，可以增加卵泡的数目。

低剂量递增方案是目前PCOS患者最广泛应用的促排卵方案。常用的方案是FSH 75U/d 起始，持续14天，然后每周根据卵巢反应增加37.5U/d。这种方案的OHSS发生率低（0%~0.5%)），多胎妊娠率低6%~18%），起始周期妊娠率较高（11%~17%）。前瞻性研究比较了传统的递增方案和低剂量递增方案，证实了后者的安全性和有效性。

1.2.3 低剂量递减方案（Low dose step down protocol）

此方案根据起始FSH高剂量可以复制中期FSH峰的假想和优势卵泡比小卵泡对FSH更敏感的事实来设计。起始剂量一般为150U/d，然后根据超声监测的结果每2~3天递减35~40U。周期妊娠率为10.8%~17%，与递增方案比较差异无显著。多胎妊娠和OHSS发生率低。比较低剂量递增方案和递减方案在促排卵的应用，两组单卵泡发育、排卵率和妊娠率无明显差异。低剂量递减方案用药较少，OHSS发生率低，成为推荐使用方案。但是此方案患者卵泡期较长，尤其对FSH阈值较高的患者。

1.2.4 序贯低剂量方案（Sequential low dose protoclo）

此方案结合了上两种方案的特点，开始用低剂量递增方案，当主导卵泡直径14mm时，FSH剂量减半直至绒毛膜促性腺激素日（HCG日：当主导卵泡达18mm，给予HCG注射促卵泡排卵）。其机制是FSH起始剂量是为了超过FSH 阈值以促使卵泡募集，优势卵泡选择后血清FSH 水平的降低和主导卵泡在卵泡后期对FSH的敏感性增强。当优势卵泡形成后，若仍维持FSH 剂

量，则增大FSH阈值窗，造成多卵泡发育。随机前瞻性研究显示序贯低剂量方案和低剂量递增方案同样有效。两种方案妊娠率、安全性相同，而且序贯低剂量方案降低FSH日的雌激素水平及中等大小卵泡数目（14~15mm)。因此基于卵泡选择机制的顺序低剂量方案是更符合生理要求的促排卵方案。

1.2.5 氯米芬、HMG 单次用药联合方案（Minimal stim-ulation protocol） 月经第3天始用氯米芬100md/d,5天，第9天单次给予HMG 150U。人工授精周期中氯米芬加单剂量HMG和全程应用HMG比较。结果两组妊娠率差异无显著性，而费用和所需B超监测减少。认为氯米芬加单剂量HMG是有效的促排卵方案且可避免OHSS，适于基层应用。

1.3 脉冲GnRH GnRH 主要用于下丘脑性无排卵或闭经患者的促排卵治疗，亦用于治疗 POCS 及Kallman综合征、精神性厌食症等。Bayram 等总结 4个随机对照试验共57 例研究对象比较了以下4种治疗方案。

GnRH与HMG、GnRH加FSH 与FSH、预先给予GnRH-a后加GnRH与GnRH、预先给予 GnRH-a后加 GnRH与氯米芬。GnRH加FSH与FSH中，排卵率的优势比（OR）为16；预先给予 ;GnRH-a后加 GnRH与GnRH中，OR为7.5 。仅有HMG 组1 例发生OHSS。由于样本数量少，不能对GnRH 的作用得出结论。本中心采用GnRH泵联合促性腺激素对9例PCOS患者11周期进行促排卵，用药天数、用量与促性腺激素组相似。周期获得妊娠6/11。研究显示PCOS 患者存在促性腺激素释放的相对不足及LH频率异常，GnRH泵促进FSH释放及脉冲的规整，对卵泡生长发育选择是有益的。

2 如何选择FSH起始剂量

由于在PCOS患者中启动卵泡发育的FSH阈值与发生过激反应的阈值间的范围较窄，且存在个体差异，在刺激周期前预测个体对FSH的反应是非常重要的。Imani前瞻性研究了一组氯米芬抵抗的PCOS患者。应用多变量统计分析得出以下公式：FSH起始剂量4X 体重指数（kg/m2)+32X 氯米芬抵抗（有抵抗为1；无抵抗为0)+7X基础游离胰岛素生长因子l（IGF-1）（ng/ml）+6X基础FSH水平（U/L)-51。游离IGF-l可用胰岛素/血糖比值代替。公式：FSH起始剂量=3.5X 体重指数+35.6X 氯米芬抵抗（有抵抗为1；无抵抗为0）+6.7X基础FSH水平+2.6X胰岛素/血糖比值 -32.5。此公式的有效性还需要更多的前瞻性对照试验来证实。既往促排卵周期所用的FSH起始剂量及卵巢反应对现行周期的FSH起始剂量有直接指导意义。37.5U起始剂量是既往有OHSS史(75U)患者的优先选择。值得注意的是随着治疗周期的增加，平均的治疗天数逐渐下降，但平均每天促性腺激素用量逐渐增加。

3 促性腺激素类型的选择

HMG含有FSH和LH。随着技术的提高，纯度不断提高，许多研究比较了不同组成和纯度的促性腺激素、HMG;、尿源性FSH（uFSH）、高纯度FSH（HP-FSH）、基因重组FSH（rFSH）。尽管尿HMG被证明在PCOS患者促排卵中是有效的，但因为rFSH的高纯度，质量稳定和有效性，PCOS 患者又多有LH水平升高，rFSH促排卵更符合生理要求，日益成为PCOS患者的又一选

择。bAYRAM 等收集4个随机对照试验，比较rFSH和uFSH，发现在排卵率、妊娠率、流产率、多胎妊娠率、OHSS 发生率方面两者差异没有显著性。到目前没有足够的证据表明PCOS妇女促排卵中那一种更有效，更适用。Gleicher等认为rFSH虽然安全性高，但考虑结局和费用偏向于选择uFSH。根据年龄和卵巢的反应，年轻妇女用uFSH好，而年长的或年轻合并卵巢抵抗的用rFSH较好。

4 促排卵的前期治疗

Mulders统计表明正常Gn 的无排卵妇女其肥胖、高LH水平、胰岛素抵抗与妊娠率呈负相关，且流产率增高。因此，减肥及增加胰岛素敏感性等促排卵的前期治疗在临床上已日益得到重视。

4.1 GnRH-a内源性LH水平升高可能导致过早黄素化以及自然流产的发生率增高。因此许多中心预先给予GnRH-a以降低内源性LH水平。Hugues等针对氯米芬抵抗的PCOS患者进行META 分析。结果发现FSH/HMG前应用GnRH-a，每周期临床妊娠率没有明显增高（OR,1.50;95%CI:0.72~3.12），OHSS发生率增高（OR,1.4;95%CI:0.5~3.92)，但没有达到统计学意义。可能样本量太少不足以显示两种方案的妊娠率差异。Nugent等进行META分析结果显示没有GnRH-a的条件下，FSH比HMG的OHSS发生率低（OR,0.20;95% CI:0.08~0.46），当 加上GnRH-a,OHSS发生率增高(OR,3.15;95% CI:1.48~6.70）。有倾向认为FSH刺激方案中添加GnRH-a可以增加妊娠率。但大范围应用uFSH 与传统价廉的HMG 相比，并没有增加妊娠率，反而OHSS发生率增高。流产率和多胎妊娠率由于试验数据的不足不能得出结论。因此，在 PCOS患者的促排卵治疗上不推荐使用GnRH-a。

4.2胰岛素增敏剂 近年来，有许多研究报道评价使用胰岛素增敏剂来降低PCOS患者的高胰岛素血症对排卵的影响。随机对照研究结果显示，胰岛素增敏剂虽然对排卵没有明显的促进，但这些药物可以改善子宫内膜功能，而且降低PCOS患者的流产率。有研究显示氯米芬抵抗的PCOS患者，随机分组，在FSH促排卵周期前接受一个月的二甲双胍（1500mg/d）治疗。结果接受二甲双胍治疗组HCG 日直径大于 15mm的卵泡数目显著少于对照组（平均2.5与4.5个卵泡），血清雌二醇的浓度显著低于对照组。表明二甲双胍可以降低FSH 治疗对卵巢的过度刺激和多胎妊娠的危险性。

4.3 复方醋酸环丙孕酮（Diane-35） Diane-35 可有效降低血LH、FSH、睾酮水平，而且能升高性激素结合球蛋白、胰岛素生长因子-l（IGF-l）结合蛋白，降低游离IGF-l 水平，从而减少IGF-l在合成雄激素过程中的协同作用，增加PCOS患者促排卵反应性。

综上所述，由于促排卵方案和药物的多样性，PCOS是一种异质性疾病，具有多种表型，很难得出最适宜的促排卵方案。低剂量递增和递减方案由于有较好的妊娠率和较低的并发症，应该成为优先考虑的方案。周期起始的反应或上一周期的反应对药物调整有直接指导意义。